Recevant le surnom "Lucky" de sa mère, Dube commence la musique dans un groupe appelé The Skyway Band, alors qu’il est encore étudiant. Ce n’est que peu après qu’il découvre le mouvement Rastafari. Cependant, il plonge d’abord dans la scène mbaqanga locale avec le groupe de son cousin, The Love Brothers. Ils enregistrent ensemble leur premier album, Lucky Dube and the Supersoul à Johannesburg, alors que Lucky est encore à l’école.
Après son cinquième album de mbaqanga, Dube décide de passer au reggae pour accorder plus de place à ses messages socio-politiques. En 1984, il sort Rastas Never Die, un mini-album qui fait un bide, n’écoulant que 4000 copies. Loin de se décourager, Dube produit son second album reggae un an plus tard, Think about the Children, qui décroche un disque de platine et lui offre une visibilité internationale. Gonflé par ce succès, il se plonge dans les enregistrements studio et commence à accumuler de nombreuses récompenses internationales. Ses albums les plus célèbres sont Prisoner (1989), Trinity (1995), The Way It Is (1999) et Respect (2006). Sa compilation sortie en 1996, Serious Reggae Business, remporte un World Music Award à Monte Carlo et le place dans les "Meilleures ventes dans la catégorie artiste africain".
La nuit du 18 octobre 2007, Lucky Dube est abattu à Johannesburg alors qu’il tente d’échapper à des voleurs de voiture. Un des malfrats l’abat devant son fils et sa fille, mettant ainsi brutalement fin à l’une des plus grandes carrières commerciales en Afrique.
Je suis déçu des criminels et je continue de le pleurer. Je pense surtout à ses enfants qui sont brutalement orphelins.Que l'éternel veille sur eux et les protège Amen!
Je suis attristée à l"idée que l'on ait perdu un si grand artiste, celui qui parle si bien de la dure réalité de l"Afrique. Il était génial et je suis sûre qu'il veille sur ses enfants là où il est. En tout cas Dube, tu nous manques tous.